缩写
ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
HFrEF：射血分数降低的心力衰竭
AngⅡ：血管紧张素Ⅱ
CCB：钙通道阻滞剂
ACEI：血管紧张素转换酶抑制药
ARB：血管紧张素受体阻滞药
RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统
NPs：利尿钠肽系统
CKD：慢性肾脏病
我们知道原发性高血压常用的五大类降压药物，包括CCB、ACEI、ARB、利尿剂和β受体阻滞剂及上述药物组成的单片复方制剂。沙库巴曲缬沙坦是全球首个上市的ARNI，年以HFrEF适应证在中国上市。那么，沙库巴曲缬沙坦治疗原发性高血压有没有地位？
让我们了解一下沙库巴曲缬沙坦的降压机制以及临床应用。
沙库巴曲缬沙坦的药理特点
沙库巴曲缬沙坦由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和ARB（缬沙坦）按摩尔比１∶１组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体。
沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后经过酯酶代谢为活性产物LBQ，抑制脑啡肽酶活性。脑啡肽酶有多种底物，包括利尿钠肽和AngⅡ。抑制脑啡肽酶可提高体内具有降压和器官保护作用的利尿钠肽水平。沙库巴曲缬沙坦共晶体的另一成分即缬沙坦则可有效抑制AngⅡ１型受体，起到降压及器官保护作用。共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性。
沙库巴曲缬沙坦的降压机制
沙库巴曲缬沙坦同时增强NPs作用、抑制RAAS活性，发挥全面降压效应。
1、抑制脑啡肽酶，增强NPs的降压作用沙库巴曲最突出的机制是增强NPs的活性。NPs包括心房利尿钠肽、脑利尿钠肽和C型利尿钠肽，具有生理性血压调节作用。利尿钠肽的降压作用包括3种机制：肾性机制：提高肾小球滤过率（GFR），升高远曲小管Na+浓度，通过管球反馈抑制RAAS，降低血压。
血管扩张机制：促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构。
神经内分泌机制：抑制醛固酮和AngⅡ生成，对交感神经系统(SNS)活性亦有抑制作用。
2、拮抗RAAS的作用缬沙坦是经典的ARB类药物，通过拮抗RAAS达到降压作用。沙库巴曲缬沙坦的降压疗效
自年第一篇高血压研究发表于《柳叶刀》杂志，截至目前为止，沙库巴曲缬沙坦已发表14项高血压相关的临床试验。现有研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗高血压安全有效，包括坐位收缩压/舒张压、24h动态血压、夜间血压、脉压、中心主动脉收缩压及血压达标率等多项相关指标均有显著改善。对于重度高血压患者、单药控制不佳的高血压患者、特殊类型高血压患者（如老年高血压患者、盐敏感性高血压患者），也具有良好的降压作用。
以安慰剂为对照的例原发性高血压患者中，mg沙库巴曲缬沙坦可使诊室收缩压降低12.57、舒张压降低7.29mmHg。
以活性药物为对照的、包括例年龄≥18岁、以中国高血压人群为主的亚洲随机双盲试验中，与20mg奥美沙坦相比，mg沙库巴曲缬沙坦可使平均坐位收缩压多降低2.33、舒张压多降低1.24mmHg。
另一项为期８周、包括例18-75岁高血压患者的试验结果显示，与mg缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦mg可使平均坐位收缩压多降低5.28、舒张压多降低2.97mmHg。
除了全面降压作用外，沙库巴曲缬沙坦具有卓越的靶器官保护（心脏、肾脏、血管等）及代谢紊乱改善作用。
沙库巴曲缬沙坦对高血压特殊人群的作用机制患者人群
作用机制
高血压合并心功能不全
心脏保护：抑制心肌纤维化，逆转重构
高血压合并左心室肥
心脏保护：抑制心肌纤维化，逆转重构
高血压合并CKD
肾脏保护：平衡肾血流，改善GFR，延缓肾脏病进展
老年高血压/单纯收缩性高血压
血管保护：降低脉压、抗血管纤维化
盐敏感性高血压
血管保护：降低脉压、抗血管纤维化
高血压合并肥胖
提高胰岛素敏感性，增加腹部皮下脂肪组织的脂质动员
另外：沙库巴曲缬沙坦可降低心力衰竭患者的尿酸水平并减少降尿酸药物的使用。
沙库巴曲缬沙坦在高血压患者中的应用建议
沙库巴曲缬沙坦可用于原发性高血压患者的降压治疗。更适用于老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭、高血压合并左心室肥厚、高血压合并CKD（１～３期）和高血压合并肥胖的患者。
降压使用的常规剂量为mg，１次/ｄ，对于难治性高血压患者可增至-mg/ｄ。高龄老年人，伴有HFrEF的患者、合并CKD３～４期的患者可从低剂量50-mg/ｄ开始。如患者耐受，每２～４周将剂量加倍，以达到患者最适宜的剂量，实现血压控制以及耐受的平衡。
对血压未达标但增加剂量受限者，可与其他种类降压药物联合使用，但不能与RAAS抑制剂（ACEI、ARB）联合使用（不包括缬沙坦）。
对重度肾功能损害(eGFR＜15ml/min/1.73m2)、肾动脉狭窄及中度以上肝功能损害者应慎用。使用RAAS抑制剂出现血管神经性水肿及妊娠者禁用。
主要与其他心血管药物之间的相互作用。①ACEI：合用可增加发生血管神经性水肿的风险，故禁止合用。停止使用ACEI治疗36ｈ后方可使用本药。②对肾功能不全(eGFR＜30ml/min/1.73m2)的患者，与保钾利尿药（如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利）、补钾药、钾盐合用时可能升高血钾，在合用时应监测血钾。
用药前和用药期间定期监测血压、血钾、肾功能和肝功能。
总之，沙库巴曲缬沙坦作为具备双靶点效应的共晶体，是种新一类的降压药物，此药物在增强NPs活性的同时还能抑制RAAS活性，降压作用显著，对心脏、肾脏和血管等靶器官也表现出优越的保护作用，多途径阻断心血管事件链，降低心血管事件的发生风险。
期待更多的国内外研究进一步证实ARNI的降压疗效及靶器官保护作用，将来可能作为新一类的降压药物在高血压的治疗中发挥重要作用。
参考文献：
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会，中国医师协会心血管分会，中国高血压联盟.沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议.中华高血压杂志.,29(2):-.
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