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“肾”利的曙光——Finerenone

卡托普利(Captopril)是首个上市的血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEI)。该药物的研发颇具传奇色彩，不仅证明了ACE对高血压的重要作用，也是药物设计的典范之一，并为后来的ACEI药物的研发提供了蓝本。01RAAS系统对高血压的作用人类对血管紧张素转化酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)作用机制的解析被认为是高血压治疗的重要突破。这一发现主要是基于对体内肾脏中的肾素-血管紧张素-醛固酮(rennin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)系统的认识。RASS是肾脏产生的一种升压调节体系，肾素是由肾脏近球细胞分泌的一种蛋白水解酶，由于对血压下降或血液中Na+浓度下降响应而产生。一方面，分泌的肾素将血管紧张素原裂解成血管紧张素Ⅰ，该物质对血压升降无任何活性。ACE可以将血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ有许多生理作用，该物质增加血管阻力，作用于肾上腺皮质释放醛固酮，增强Na+重吸收。同时，血管紧张素Ⅱ也作为激动剂将其受体激活，从而引起一系列相应的生理变化，最终导致血管壁紧缩、血压升高。此外，血管缓激肽本身是具有促进血管扩张、降低血压的作用。RAAS系统对血压的调节机制血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEI)通过抑制ACE活性，从而抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，减少血管紧张素Ⅱ的产生，并抑制缓激肽降解，从而具有舒张血管、降低血压的作用。卡托普利(商品名Captopril)是第一代口服ACEI，其最初来源于巴西蛇毒中的一种缓激肽，能够有效地治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，同时对心力衰竭和糖尿病、肾病也有良好的治疗效果。卡托普利的问世开启了高血压药物治疗的新时代。时至今日，以卡托普利为代表的ACEI的研究，仍是药物化学研究的热点之一。02蛇毒中的秘密卡托普利的发现史可以追溯到年，那年RochaeSilva发现被巴西蝮蛇咬伤的患者会出现低血压症状，由此猜想蛇毒中可能含有“降血压物质”。直到年，RochaeSilva从巴西蝮蛇的蛇毒中提取出“降血压物质”，并证明该物质是一种直链的九肽化合物，命名为“缓激肽”。缓激肽只有在蛇毒中能稳定存在，在人体内的半衰期极短，仅几分钟便会完全分解。因此，研究人员猜测毒蛇体内可能存在一种稳定缓激肽的物质。在年代，JohnR.Vane致力于研究高血压的病因。Vane是一位传奇式人物，并因为对阿司匹林的研究而获得年诺贝尔医学奖。Vane也是通过研究抗高血压药物而声名鹊起。在年，一名巴西裔博士后SergioFerreira在巴西蝮蛇毒液中得到了缓激肽增强因子（bradykininpotentiatingfactor,BPF）提取物，Ferreira也证实BPF可以通过抑制缓激肽降解酶来增强缓激肽的作用。之后，对BPF进行了血管紧张素转化酶（ACE）的测试，发现其是一种有效的抑制剂。这引起了Vane对ACE及其作为治疗高血压的手段的抑制作用的浓厚兴趣。JohnR.Vane爵士（图片源